シンポジウム

DNAやタンパク質などの生体分子を組み合わせて、感覚と知能と運動機能を持つ人工物を創生する研究は「分子ロボット」と呼ばれており、日本を中心に新たなる研究領域として注目を集めている。分子ロボットはその出自から生体との相性がよく、医薬品分野への応用が期待されている。しかしながら、現状では分子ロボットの医薬品応用研究は十分進んでいるとは言い難い。本シンポジウムでは分子ロボットへの期待と現実とのギャップに焦点を当て、ギャップを超えるために何をすべきかについて、分子ロボット研究者と医療系倫理・医事法研究者を交えて議論したい。
詳細＞＞＞    https://elsi.cbi-society.info/elsi/

小長谷 明彦（CBI研究機構先端領域ELSI研究所 / 恵泉女学園大学客員教授 /  株式会社分子ロボット総合研究所） / 東京工業大学名誉教授 /

基礎研究で注目された革新的技術が必ずしも社会実装につながらないことはしばしば目にすることである。ビジネスコンサルティング分野では、研究⇒開発⇒事業化⇒産業化の間にはそれぞれ魔の川、死の谷、ダーウィンの海という３つの壁があるという。分子ロボットが魔の川を渡るには何が求められているのか、まずはそこから議論したい。

演者は、2017年より有志らとともに分子ロボット技術倫理綱領を策定するなど、その多岐に及ぶ応用可能性を見据えたELSI関連の活動に従事してきた。2022年からは、分子ロボット分野に関心を抱く医師・医学系研究者らを中心としたWGが発足し、分子ロボット研究者らとの対話の場も形成された。このように、先端科学技術分野の進展に伴走するかたちで、一貫して倫理的対応のあり方を考え、実践に活かそうとする試みは重要なものと考えられる。近年では「社会共創」という概念も注視され、PPI (研究への患者・市民参画) とともにそのあり方が随所で議論されている。分子ロボット分野においても、医療AIやナノ医療に係る技術の進展、DDS、抗体医薬、ワクチン等、将来的な医療応用に係る実務上の諸課題とともに、倫理・社会共創のあり方を考えていくことが今後一層重要となろう。

脂質二分子膜で構成される細胞サイズの人工小胞体はジャイアントベシクルとよばれ、細胞膜と同様の構造と大きさをもつことから細胞モデルとして注目されている。近年、細胞機能をジャイアントベシクルに導入することで、医療に役立てようとする研究が活発である。本発表では、私が所属する研究グループの取り組み、ジャイアントベシクルを用いた薬剤スクリーニング用化学チップ、ならびに、腹腔鏡手術支援組織マーカー、について紹介する。

水を媒体とするゼリー状物質であるゲルは、生体と馴染みやすく医療応用が期待されている。我々の研究グループでは、天然に豊富に存在するグルコサミンを誘導化した分子を設計•合成し、水中で自己集合させることでゲルが得られることを明らかにした。講演では、得られたゲルの応力応答性を利用したインジェクタブルゲルとしての医療応用の可能性を紹介する。

DNAを素材とした構造作成手法の中でも、その高分子としての特性を活かした「DNAハイドロゲル」は、配列設計を駆使することでナノスケールでの構造や機能を制御しながら、簡便にバルクスケールの材料を形成する点で注目を集めている。私たちは特に、酵素反応を利用して「成長する」DNAゲルに着目し、この材料を基盤に、自律的に成長し駆動するスライム型分子ロボットを作製した。本発表では、このロボットの概要と、その転用によって広がりつつある医療分野への応用展望について紹介する。

がん治療の抱える大きな問題の一つは、制がん剤 による重篤な副作用である。本学の上岡・松本名誉教授は、脂質分子とミセル分子の二成分を一定の組成で混ぜ合わせ、超音波照射するだけで作製できる新規脂質ナノ粒子（ハイブリッドリポソーム：HL）を開発した。HLは直径が100nm以下の単分散で、調製後１か月以上安定である。また、このHLは、自身の性質で、正常細胞とがん細胞の細胞膜の物理化学的性質を識別し、がん細胞に、より特異的に融合蓄積してアポトーシス細胞死を引き起こすため、正常細胞への影響（副作用）が少ないことが期待される。

古くから人工細胞膜のリポソームに様々な生体分子を再構成し、その生体分子の機能解析研究が行われてきた。無細胞タンパク質発現系等の周辺技術の発達により、外部刺激に応答する生体分子ロボットの構築が行われている。本研究室では、精密な外部刺激に応答する生体分子ロボットの構築のため、真核細胞膜の膜組成を模倣したリン脂質非対称膜リポソームを構築し、非対称膜であると有利な現象を明らかにしてきた。さらに、リポソーム膜とタンパク質膜の利点を併せ持つ、完全な人工膜である外膜:リン脂質、内膜:両親媒性タンパク質から形成される非対称膜小胞を作製し、外部刺激による小胞の分裂や膜張力変化をタンパク質機能へ変換等について報告する。

本発表では2050年までに、体外から専門家や本人が遠隔操作で、体内の状態を安全・安心に把握・改善・向上できる社会の実現を目指し、体内で、生体分子の利用を基盤とする細胞内サイバネティック・アバター(CA)の連携・協調の遠隔操作技術の創出と利活用を目指したムーンショットプロジェクトについて紹介する。ナノメートルスケールの人工や天然の生体分子から構成される細胞内CAを設計することで、マイクロメートルスケールの細胞間相互作用を用いて、細胞レベルで体内を良い状態に保つことができる社会を実現させるための課題等について説明する．

再生医療等安全性の確保等に関する法律（平成25年法律第13号）及び臨床研究法（平成二十九年法律第十六号）が2024年6月14日に一部改正が公表され、1年以内に施行される予定である。 改正される両法には核酸等を用いた医療技術が加えられ、附則第2条には細胞分泌物及び胚性生殖細胞（以後 EG細胞）を用いた医療技術について2年をめどに検討する旨が加えられた。両法施行後にそれらが現在の分子ロボットに適用される訳ではないが、生体分子や細胞分泌物の創薬やデバイス作成の先例になって欲しいと考える。本報告では、分子ロボットの治験への道筋について医事法と生命倫理の視点について概観し、以下の点について検討する。
・新規化合物が医薬品・医療機器として認められるまでのプロセス
・薬機法第14条2項4号に、「申請にかかわるものの製造所における製造管理又は品質管理の方法が厚生労働省令で定める基準に適合していると認められないときにはそのものは承認されない。」としている厚生労働省令（医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則（平成11年厚生労働省令第16号）[以後GMP省令]」について
・医薬品の臨床試験に関する省令（以後GCP省令）

2023年度より、科研費 学術変革領域研究(A)として「天然物が織り成す化合物潜在空間が拓く生物活性分子デザイン」（潜在空間分子設計）がスタートしました。天然物と合成化合物ライブラリーを活用した生物活性分子はケミカルバイオロジーの発展の駆動力となってきましたが、本領域ではこれらに続く第３のリソースとして化合物潜在空間（Latent Chemical Space）を提案し、天然物と情報学研究との融合によってデータ駆動型ケミカルバイオロジー研究を推進します。本セッションでは、当領域メンバーや関連研究者が進める研究を紹介し、創薬・ケミカルバイオロジーに向けた情報基盤の在り方を議論したいと思います。
（領域ウェブサイト https://latent.chemical.space ）

大上 雅史（東京科学大学）
鎌田 真由美（北里大学）

天然物化学、ケミカルバイオロジーの研究者と情報系研究者がタッグを組んだ当領域では、計算分子設計とさまざまな化学合成・生化学実験を組合せた成果創出に取り組んでいる。本講演では、当領域の概要の説明と、我々が開発した分子設計技術とその応用事例について紹介する。

これまで薬剤探索に用いられる化合物潜在空間は、化学構造や遺伝子発現の摂動などから抽出される特徴量にもとづいて構築されていた。本研究では、既存の薬剤の多くが微生物の2次代謝をリソースとしていることに着目し、自然界における微生物と化合物のネットワークから特徴抽出を行う新規手法を開発した。また、微生物と化合物のネットワークにメタゲノムデータから得られる微生物間の共起関係を取り込み、生態系ネットワークとして拡充していくことで、より表現力の高い特徴量の抽出を試みた。本手法で抽出した化合物の特徴量を化合物―タンパク質相互作用予測に利用することで、予測精度を向上することに成功した。

研究者が独自に持つ化合物データベースや生物活性データを、既存の大規模データベース情報と統合し、研究者が独自に開発する様々なアルゴリズムに適用可能な共有データ基盤が求められている。本セッションでは、構造類似性に基づくクラスタリングと共通部分構造アライメントを用いた、構造変化プロセスの同定と評価により、部分構造差分に関するグラフ型データベースを構築する手法を示す。また、マルチモーダルな生物活性データに対し、モーダル間連携のための新たなデータモデルを策定する。これにより、従来のケミカルバイオロジーでは実現困難であった個別の活性情報の利用を可能にし、化合物潜在空間の拡張に寄与する。

近年の人工知能（AI）ブームにより、有機化学データへのAI技術や深層学習技術の適用が急速に進んでいる。これにより、分子の性質予測、反応予測、合成経路予測など、有機化学の様々な場面でAIの応用が期待されている。この流れを受けて、深層学習をはじめとするAI技術が、実験現場に具体的に導入されるための検討も進んでいる。本講演では、有機化学におけるAI技術の実用化に向けた重要な課題と、それらに対するデータ駆動アプローチおよびその基盤技術について紹介する。

近年、革新的創薬支援ツールとして動物に依存しないアッセイ系、いわゆるNew Approach Methodologies（NAMs）の開発が盛んに行われている。2022年米国で成立したFDA近代化法2.0においても、動物実験を必ずしも必要としないことを前提に、Cell-based assay、臓器チップや生体模倣システム（microphysiological systems: MPS）、コンピュータモデリング等の具体的なアッセイ系が非臨床試験の例として記載されている。これまでにもハイコンテントイメージングや遺伝子編集、マイクロRNA、メタボロミクスなど様々な革新的技術が創薬に応用され、ゲームチェンジャーとして有力視されてきたが、時間の経過とともにその期待度は変化している。今、まさに期待度の大きいアッセイ系としてハイコンテントイメージング、ゲノミクス、モデリング＆シミュレーション、ゲノム編集、臓器チップ等が挙げられる。また、いずれのアッセイ系においてもin vitro／in silicoの結果をin vivoにどのように橋渡しするか、という点は常に課題となっている。
そこで、本シンポジウムでは上に記したNAMsのうち、MPS、ハイコンテントイメージング、モデリング＆シミュレーションの研究に加えて、in vitroからin vivoへの外挿性向上という点で研究を行っている研究者の合計4名から講演をいただき、革新的創薬支援ツールとしてのNAMsについて議論を深めたい。

山崎 大樹（国立医薬品食品衛生研究所）
石田 誠一（国立医薬品食衛生研究所 / 崇城大学）

MPS（Microphysiological Systems：生体模倣システム）をはじめとして、ヒト細胞を利用した様々な細胞アッセイ技術が開発されている。先ずMPSを中心に細胞アッセイ技術に関する近年の開発状況を概観し、ついでMPSデータの行政利用に向けた我々の取り組みついて紹介する。

薬物誘発性腎障害 (DIKI)は予測精度の高いin vitro予測手法の構築が課題となっている。演者はDIKIの主要ターゲットとなる近位尿細管上皮細胞の三次元培養系に着目し、種々の腎障害誘発性薬物を曝露した後、各種オルガネラ機能マーカーを用いた画像診断を行なった。本演題ではその解析事例を紹介し、その有用性や課題について議論する。

化学物質の安全性評価においてNAMsの活用が期待されている。我々は、計算毒性学に基づいて、in vitroやin silicoのNAMsを組み合わせた機械学習による安全性予測に取り組んできた。本演題では、化粧品等の皮膚感作性評価支援ツールとして開発した感作性強度予測モデルを紹介し、実用化に向けた取り組みや課題について議論する。

細胞等を用いたin vitroアッセイで常に問題となるのが、in vivoとの相関性・外挿性の検証方法である。本シンポジウムでは、ヒトiPS心筋細胞から作製した三次元心筋組織による収縮データをいかにモルモット心エコーデータへ橋渡しをするか、さらにはヒト心エコーデータへ橋渡しをしていくかを考える。

令和4年4月よりAMEDのプロジェクトBINDS（生命科学・創薬研究支援基盤事業）事業が開始されました。本プロジェクトでは、優れた研究成果を創薬研究などの実用化研究開発に繋げることを目的に、6つの研究領域別ユニット（構造活性、発現・機能解析、ヒット化合物創出、モダリティ探索、薬効・安全性評価、インシリコ解析）から構成され、最先端の生命科学・創薬研究を推進するための高度な研究支援を行っています。本セッションでは、シミュレーション、AI、インシリコスクリーニング、データ駆動型生命科学などを活用し、支援・高度化を図るインシリコ解析ユニットのメンバーによって開発されたアプリケーションに焦点を当てます。これまで発表を聞いて「使ってみたい」と思いつつ、実装に至らなかった化合物生成AIなど、創薬支援に関するアプリケーションについて、開発担当者が実装方法、チュートリアル、および適用事例を紹介します。

広川 貴次（筑波大学）

ChemTSv2は、言語モデルを用いた分子生成と強化学習に基づく探索アルゴリズムを組み合わせた機能分子設計手法であり、機能性材料から薬候補まで様々な分子を生成可能である。本講演では、分子シミュレーションとChemTSv2の連携例、あるいはモデルの適用範囲を考慮した分子生成など様々な設計例について紹介する。

近年、ChatGPTなどの生成AIが広く普及している一方で、分子生成AIはその利用の難しさ等から非専門家による研究や開発課題への応用例がまだ限定的である。本講演では、ユーザビリティを重視した分子生成AI「ChemTSv2」の使用方法を解説し、分子生成AIの実践的な活用方法や応用のポイントについて理解を深めることを目指す。

低分子医薬品開発における化合物Hit-to-Leadは医薬品の活性を左右する重要なプロセスである一方で、その構造展開は実験によるトライアンドエラーに依る部分が大きく、計算科学的手法による自動効率化が求められている。我々は、このHit-to-Leadの方針を予測・提案する手法であるSINCHO法を開発した。SINCHO法では、タンパク質－ヒット化合物複合体構造を入力として、「どの原子から」「どのタンパク質ポケットに対し」「どのような物性の」官能基を修飾すべきか、という具体的なリード化方針を出力する。本講演ではSINCHO法のアルゴリズムから実際の適用方法までを実践レベルで紹介する。

タンパク質と基質の複合体構造の蓄積が進む現在、これらの情報を利用した基質とその結合部位推定が可能な例も増大している。われわれはPDBの立体構造を用いて、既知および未知の基質結合部位類似性についての網羅的検索結果をまとめたデータベースPoSSuMを構築、公開してきた。そしてAlphaFold公開後、PoSSuMのデータと構築法に基づく、ヒトタンパク質の予測構造モデルに対する類似性検索結果をまとめたデータベースPoSSuMAFを開発、公開した。ここではデータベースの概要と利用例などを紹介する。

AMED BINDS インシリコ解析ユニットの取り組みとして、演者らのグループでは「AIとフラグメント分子軌道法(FMO)法を融合したインシリコスクリーニングと分子間相互作用解析支援」課題を通じて、インシリコスクリーニングおよび計算科学によるターゲット分子構造に対する機能解析支援を実施している。またFMO計算データの利活用を促進するため、当グループが開発・運用するFMO計算結果のデータベース「FMODB」を中心に、PDB等に登録された生体分子構造のデータ収集とユーザーインターフェースの機能開発を継続的に行っている。本講演では、これまでの支援成果や、FMODBの開発状況、データ収集及び解析事例など、最新の研究成果を紹介する。