フォーカストセッション

植沢 芳広
（明治薬科大学）
「計算ADMET研究会（旧・計算毒性学研究会）主査就任の挨拶と今後の展望」

計算ADMET研究会は前主査の湯田浩太郎先生によって2014年に計算毒性学研究会として設立されました。当時、日本においては計算毒性学に関する認知度が極めて低い状況でしたが、多くの皆様のご協力のもと、本研究会は活発な議論の場となって参りました。一方、体内動態と毒性に対する包括的な把握は、毒性発現メカニズムに対する理解とそれに基づく効率的な医薬品をはじめとした機能性分子の安全性評価のために重要です。そこで、2023年1月には、毒性とともに化学物質の体内動態に関する知見を包括的に情報共有する場として、計算毒性学研究会は計算ADMET研究会へと改称され、現在に至ります。新規化学物質の開発における安全性や環境毒性の評価など、人々の生活に直結する問題と深く関わっていることから、本研究領域は今後ますます重要性を増していくと考えられます。
人工知能技術をはじめとする計算科学の進歩はまさに日進月歩であり、従来は困難であった複雑な体内動態・毒性に関する予測の可能性はますます拡がりを見せています。このような背景から、ADMET研究会では多様な分野における多くの研究成果を共有していきたいと考えております。広範な研究領域の連携を通じて、本研究会が更に発展していくことを願っております。

小川 慶子
（立命館大学）
「化学構造から有害事象へ：解釈可能なマルチタスク深層学習による有害事象の発現予測」

医薬品による有害事象は健康被害や治療の中断に繋がるため、その発現リスクをなるべく早く察知することが求められる。有害事象を起こすリスクが高いアラート構造を事前に予測することができれば、医薬開発の早い段階で不適切な候補物質を除外することができる。そこでアラート構造を視覚的に認知できるよう、グラフ畳み込みニューラルネットワーク(GCN)を利用した有害事象の発現予測が有効であると考えた。GCNでは化学構造をグラフ構造に変換することで、近傍のみならず遠隔の部分構造や原子の情報も加味した予測が可能となる。FDAが公開する自発報告データベースFDA Adverse Event Reporting System (FAERS) から副作用情報を抽出し、医薬品のグラフ構造から複数の有害事象の発現を同時に予測するマルチタスクモデルを構築した。本発表では、化学構造からマルチタスクに有害事象の発現を予測する取り組みを紹介する。くわえて、グラフ構造を利用した可視化により、有害事象の発現に寄与する化学構造の特徴について考察する。

半田 耕一
（帝人ファーマ株式会社 動態・安全性研究部）
「機械学習モデルの薬物動態及び毒性分野での創薬利用」

近年、機械学習モデルの創薬利用が進展し、様々な薬物動態 (ADME) パラメータの予測に関する論文が発表されている。しかしながら、創薬プロセスに沿って、各段階での予測モデルの必要性を考えた時、どのようなモデルが創薬研究に有用なのかについて判断することは容易ではない。そこで、本発表ではまず近年発表されているADMEに関わる機械学習モデルの傾向とその重要性についてまとめて紹介する。これを踏まえた上で我々がこれまでに取り組んできたいくつかの個別の研究課題 （動態: MATE1阻害予測、毒性: システイントラッピング予測、生成モデル: REINVENTの実データ検証）について紹介し、それぞれのモデルについて言及するとともに、今後の計算-実験生物学融合領域の研究者へ問いかける、”What do you wanna do next?”。

侭田 秀章
（日本たばこ産業株式会社）
「分子記述子および分子画像を組み合わせた薬物動態パラメータ予測モデルの構築」

近年、経済的・時間的コストの削減および、動物実験の削減のため、創薬過程において毒性および薬物動態パラメータの予測にQSAR解析が利用されている。またこれらのパラメータの中には既存手法では予測精度が低く、予測精度向上が課題となるパラメータが存在する。そのためこれらのパラメータ予測では、高精度の予測モデル構築手法の開発が望まれている。DeepSnap-DeepLearning法は化合物を様々な角度から撮影することで、化合物の画像を取得しこの画像を用いて深層学習により予測モデルを構築する手法である。本手法により核内受容体活性やクリアランスなど毒性および薬物動態に関連する複数のパラメータ予測モデルの報告がされている。本講演では、分類および回帰モデルの構築においてDeepSnap-DeepLearing法および記述子法を組み合わせることで予測精度が向上した新たな知見について紹介する。

美宅 成樹
（名古屋大学名誉教授）
「生命の相図を用いたSARS-CoV-2ゲノム配列の解析」

これまでゲノム配列の解析により、『生命の相図』を求めることができることを、当学会FSで詳しく議論してきました。それによれば、相図を記述するパラメータは、コドンの文字位置毎のヌクレオチド組成です。そこで今回は、ヌクレオチド組成を決める因子が環境外部因子か細胞内因子かを調べるために、ウィルス(SARS-CoV-2)ゲノムの解析を行いました。また、ウィルスは宿主のゲノム処理系に全面的に依存しているので、宿主を乗り換えた時のウィルスゲノムの解析によって、ゲノム処理系の興味深い性質を明らかにすることができました。

小林 徹也
（東京大学生産技術研究所）
「生体システムにおける化学情報処理過程の理解」

生体は様々な感覚系を利用して外界の情報を感知し、その情報を処理して適応的な振る舞いを実現する。また感覚系を介して他の個体と情報のコミュニケーションをする。人間の情報処理は視覚(光情報)・聴覚(音声・言語情報)が優位であるが、細胞から個体までほとんどの生体システムの基礎は、化学物質による情報感知、情報伝達、そして情報処理である。したがって生体が用いる化学言語を読み解き、どのようなプロセスで生体がその情報を処理しているかを解き明かすことが、生体システムの理解や制御・予測の基盤となる。DNA暗号の解読とセントラルドグマの解明はその金字塔であるが、生体化学情報の一部でしか無い。本発表では、生体が活用する化学情報解読にchemical informaticsやbioinformaticsそして深層学習が寄与する可能性とあわせて、化学情報を処理する生体内反応機構の理解にシステム生物学や定量生物学が果たす役割を例示し、両分野の知見・技術の統合とこれからの可能性を議論したい。

植沢 芳広
（明治薬科大学医療分子解析学研究室）
「副作用データベースを用いた毒性発現経路の推定と大規模言語モデルの活用」

毒性研究において医薬品の副作用は重要なエンドポイントとなる。特に、リアルワールドである実臨床における副作用データは、市販前に実施される臨床試験では検討することのできない多様な患者集団に基づいた解析を可能にする。演者の主宰する研究室では、大規模なデータベースを用いて医薬品と副作用の関係を紐解くとともに、副作用発現に寄与する生化学的経路をQSAR解析手法の援用によって推定する方法論を確立してきた。また、最近急速に一般化したChatGPT等の大規模言語モデルを積極的に投入することによって、副作用データベース解析の簡略化を実施してきた。本講演では、副作用データベースを用いて定義した毒性誘発物質の化学構造から、当該毒性に関連する核内受容体などの生化学的ハブの推定に至る解析法を解説するとともに、副作用データベース解析におけるChatGPTの利用法について紹介したい。

結城 伸哉
（株式会社Elix）
「生成モデルを中心としたElixにおけるAI創薬」

自然言語から画像まで近年生成系AIが大きな注目を集めており、創薬においても生成モデルが注目を集め続けている。株式会社ElixはAI創薬を専門とする企業であり、コア技術としては生成モデルを日常的に活用している。本講演では、Elixにおける事例も交えつつ、生成モデルを中心に具体的な活用法、現在地や今後の発展などについて議論する。

生島 高裕
（株式会社 数理先端技術研究所）
「LLM (大規模言語モデル)に限界はあるのか？AGI (汎用人工知能) の出現はどのように？未来を探る」

LLMのパラメータ数の拡大による性能向上は多くの課題を提出している。単にパラメータ数を増やすだけで人間の知能を越えるのか、消費電力はいくらまで許容可能か、LLMの生成物に対する根拠とその導出プロセスを説明できるか、推論がどこまでできるかなど。そして、LLM以外のアプローチとそのハイブリッド型からのAGIのあるべき姿、フィールズ賞クラスの創造性、その時、人間の創造性はどのようにあるべきかなどがある。これらについて情報提供する。

湯田 浩太郎
（株式会社インシリコデータ）
「自律型（オートノマス）研究への生成AIの適用性」

昨年、湯田は研究のスタイルとして今後は「自律型（オートノマス）研究」が主体になると提案した。昨年は概念的な提案で、実際に「自律型」研究を実施するための道具や武器は存在しなかった。昨年時点でのAI 技術では、知的／創造的内容が主体となる「自律型」研究の実施は困難、不可能であった。しかし、昨年11月に発表されたChatGPTの出現により、知的／創造的業務の実施や支援が可能なAI時代に突入した。今回はChatGPTに代表される大規模生成AIや、一般的な生成AIの自律型研究への適用可能性について発表する。

渡邉 博文
（株式会社ウィズメーティス）
「創薬現場で役立つAI、XAI」

創薬現場において多くのAI導入の試みが行われているがAIは、ブラックボックス化しやすく現場でメディシナルケミストを説得するには、不十分なことも多くあるだろう。そこで、このような問題を解決するためにCBI若手の会の有志で、説明可能なAI（XAI）に関する共同研究を行っている。Random Forestのような従来からある機械学習手法や、より新しいグラフ畳み込みニューラルネットワークを用いて、SHAP値、IG値などXAI手法で計算される量を分子構造上に示すなどし、現場でのAI予測の結果のよりより示した方について検討を行っている。メディシナルケミストからの「AI、XAIが示してる傾向は、既知・自明なこと」という反応に対する対応の指針を示す。

石田 祥一
（横浜市立大学）
「複合現実空間で体験する化学反応ネットワークの対話操作」

複合現実（MR）技術の登場により、現実空間とバーチャル空間が相互に作用する新たな世界が拓かれた。これはあらゆる場所・空間でもバーチャルなオブジェクトを現実の一部として扱えるようにし、従来の拡張現実（AR）や仮想現実（VR）を超えて、より自然で直感的な没入体験を可能にした。本講演ではMR技術により可能になったことを、化学反応ネットワークの対話操作を題材に紹介していく。

Simon BENNIE
（Nanome, Inc.）
"VR latest technologies in Theoretical and Computational Chemistry"

The successful creation and optimization of nanoscale biomolecules, including proteins and small-molecule drugs, is often contingent on an in-depth understanding of their three-dimensional structures. VR/MR platforms offer scientists a uniquely powerful and cooperative tool to explore and understand structures and to obtain a distinct perspective of the nanoscale world. This type of platform paves the way for faster and more effective concept development, better communication of scientific principles, and a range of tools for improving early-stage Hit all the way to structure optimization.

Immersive software in science has now developed to the point that it can easily integrate with industry workflows through flexible Python APIs, enabling easier interfacing with widely used modelling methods without scientists having to learn new programming languages or how to develop within game engines. We will highlight the key facets of current and upcoming immersive hardware and how state-of-the-art spatial computing approaches are being used to accelerate drug discovery, both through improved structural understanding and by creating a new paradigm for interacting with standard biochemical research algorithms. We will discuss the collaborative use of algorithms and the unique potential of accelerating their performance through the power of natural human 3D reasoning and direct molecular control.

近藤 次郎
（上智大学理工学部物質生命理工学科）
「創薬標的としてのRNA立体構造モチーフ」

タンパク質に代わる創薬標的としてRNAが注目されている。一本鎖として転写されたmRNAやノンコーディングRNAは部分的に折れたたまれて、A-U、G-C以外の非相補的な塩基対を複数含む内部ループ、ヘアピンループなどの構造をとる。ドラッグデザインの戦略を立てるためには、創薬標的となるこれらの構造モチーフの特徴を捉える必要がある。本講演では、RNAの立体構造構築の基礎と、Ｘ線結晶解析による動的な立体構造の観察技術について紹介し、立体構造予測に向けた展望も示したい。

建石 寿枝
（甲南大学 先端生命工学研究所）
「非二重らせん核酸による疾患関連遺伝子の発現制御」

核酸の標準的な構造は、二重らせん構造であるが、同一の塩基配列でも核酸は、三重らせん、四重らせんのような非二重らせん構造も形成する。非二重らせん構造形成は、周辺の環境変化（共存質や塩濃度、ｐＨの変化など）によって誘起され、非二重らせん構造が形成されると遺伝子発現に関わる生体反応が抑制される。興味深いことに、非二重らせん構造を形成できる配列は、がんや神経変性疾患に関わる遺伝子上に多く含まれる。本講演では、疾患の発症や進行に関わる非二重らせん構造に関する研究成果を紹介し、創薬の標的としての非二重らせん構造の有効性について議論する。

福澤 薫
（大阪大学大学院薬学研究科）
「FMO法を用いた核酸の相互作用解析」

フラグメント分子軌道(FMO)法は、分子の立体構造に基づいて電子状態を計算し、分子内・分子間の定量的な相互作用エネルギーを取り出すことができるため、構造ベース創薬における相互作用の理解や分子設計のアイデアに繋がっている。量子化学計算であるために、エネルギーは力場に依存せず、タンパク質―低分子系ばかりでなく、核酸などの創薬モダリティにおいても、幅広く適用できる。ここでは、核酸とその複合体のFMO計算による相互作用解析の現状と実験との連携について、最新の進捗を紹介する。

太田 禎生
（東京大学 先端科学技術研究センター）
「Learning Cytometryの開拓」

サイトメトリー技術を使う時、私たちはバイオマーカーを使って細胞を標識し、マーカー強度やその他代表値から、ソートする細胞を定義します。しかし、目的細胞を定義する良いマーカーがなかったら？どの細胞を標識すべきか、わからないとしたら？私は、人の仮説に基づいた考え方を逆転し、10年ほど前にデータ駆動型のLearning Cytometry技術開発を始めました。この講演では、実用化したAIが駆動する画像情報識別型ゴーストサイトメトリー（GC）、マルチモーダルサイトメトリー手法や、高感度・高速ナノ粒子サイトメトリーも時間の許す限りで紹介できたらと思っています。

武井 洋大
（カリフォルニア工科大 バイオエンジニアリング研究科）
「単一細胞核の高解像度空間マルチオミクス解析」

ゲノム、トランスクリプトーム、核内構造体の三次元情報を一細胞から網羅的に取得することは、細胞核内での遺伝子発現制御を解読する上で重要である。本発表では、同一細胞から100,049染色体座、17,856遺伝子の新生トランスクリプトーム、及び様々な核内構造体の同時計測を可能にする高解像度空間マルチオミクスイメージング技術の開発と、複雑な組織における一細胞レベルの詳細解析について紹介する。

小島 伸彦
（横浜市立大学 生命ナノシステム科学研究科）
「スフェロイドの光学観察による創薬の可能性」

スフェロイドは細胞を数千個程度凝集させて作製したミニ組織である。例えば肝細胞は平面培養よりもスフェロイド培養でより高い代謝能力を示す。このような高い生理学性だけでなく、スフェロイドはその形状など光学的に検出可能な特徴によっても創薬プロセスを支援できる可能性がある。本発表では、メチルセルロース法によるスフェロイド作製技術が光学観察にもたらす重要性を示す。また、近赤外線による画像解析を用いた細胞毒性の評価についても紹介する。

川又 生吹
（東北大学）
「分子ロボティクス研究会とセッションの紹介」

2023年にCBI学会で発足した分子ロボティクス研究会の紹介を行うとともに、本セッションの説明を行う。

馬渕 拓哉
（東北大学）
「人工DNAチャネル内部のイオン輸送に関する分子シミュレーション」

DNAナノテクノロジーの発展に伴い様々なDNAを基盤とした人工ナノポアが開発されており、設計するポア径によって輸送されるターゲット分子が異なる。本研究ではイオン輸送 をターゲットとした比較的小さなポア径（<~2nm）の人工 DNAチャネルに着目し、その内部のナノスケールのイオン輸送現象を分子論的に明らかにする。

杉田 昌岳
（東京工業大学）
「環状ペプチドの膜透過メカニズムを明らかにするための分子動力学シミュレーションプロトコルの開発と応用」

近年、高活性な薬剤候補分子を容易に探索することが可能なモダリティである環状ペプチドを細胞内へ送り込むために、その膜透過性を高める技術開発が活発に進められている。その一環として、環状ペプチドの膜透過メカニズムを明らかにするための分子シミュレーション技術の開発が求められている。我々はこれまでに2次元レプリカ交換法に基づく分子動力学シミュレーションプロトコルを開発し、環状ペプチドの膜透過性の予測へ応用してきた。その結果、正確な予測を行うためには、メチル化されたペプチド結合やプロリンのN末端を含むペプチド結合のcis/trans異性化のサンプリングや膜を構成する脂質分子の調整が必要なことが明らかになった。

川野 竜司
（東京農工大学）
「ナノポアを形成する人工膜輸送体の構築」

生体ナノポアは脂質二分子膜に数ナノメートルの孔をあけるタンパク質である。最近ナノポアを利用した一分子DNAシーケンサが実用化され、生体内分子の天然での機能とは異なる人工的な応用が注目され始めている。本講演では、ナノポアを人工的に設計、構築し、膜の内外の物質輸送の制御可能な人工膜輸送システムについて紹介したい。

本間 光貴
（理研）
「AMED DAIIAの概要と情報セキュリティ技術への期待」

AMED DAIIAにおける公共データと企業データの両方に基づく創薬AIプラットフォームの構築の進捗の概要を紹介し、今後の運用に向けた情報セキュリティ技術への期待を話します。

Jun JinChoong
（株式会社Elix）
「kMolによる効率的かつスケーラブルな活性予測のフレームワーク」

In recent years, the accelerated design and discovery of pharmaceutical compounds through computational methods have driven the need for fast, scalable and secure frameworks to predict ligand-protein interactions. Such predictions are pivotal in identifying potential drug candidates and optimizing their binding affinity without compromising trade secrets within the pharmaceutical industry. However, with the ever-expanding size of chemical and biological databases, conventional computational approaches face challenges in handling the complexity of these tasks. To address this, we introduce a fast and scalable framework with federated learning capabilities for predicting ligand-protein activities. To the best of our knowledge, this is the only framework capable of performing federated learning for drug discovery end-to-end. This framework is developed in collaboration with researchers from Kyoto University. Our approach capitalizes on state-of-the-art machine learning algorithms, advanced feature engineering, and efficient data processing techniques to allow for a fast and scalable prediction end-to-end. Utilizing the power of parallel processing and distributed computing, our framework is capable of handling large datasets, resulting in significantly reduced computation time while maintaining high prediction accuracy. Computation can be performed on CPU or GPU depending on the nature of the task. Furthermore, with federated learning, one can utilize the framework in conjunction with various other collaborators without the need of exposing private data to others. Central to our framework is the customizability of the framework itself. The framework is designed with flexibility in mind, allowing users to customize configuration of models and build a pipeline that is most suitable for the task at hand. Moreover, the framework is capable of exploiting structural information (graph data), structural features, molecular descriptors and protein features. This multi-modal data representation enables a comprehensive analysis of the intricate relationships between ligands and proteins, capturing both global and local interactions that influence binding affinities. By harnessing deep learning architectures such as graph neural networks and convolutional neural networks, our model effectively learns complex patterns and dependencies from the data, thereby enhancing predictive performance. For further performance gain, one can also perform fine-tuning within the framework itself. For analysis purposes, visuals can be generated to have better understanding of the molecular space.

[1] Elix. https://github.com/elix-tech/kmol, 2023.
[2] Justin Gilmer, Samuel S. Schoenholz, Patrick F. Riley, Oriol Vinyals, and George E. Dahl. Neural Message Passing for Quantum Chemistry. In International Conference on Machine Learning, pages 1263–1272, July 2017.
[3] Thomas N. Kipf and Max Welling. Semi-supervised Classification with Graph Convolutional Networks. In Proceedings on the 5th International Conference on Learning Representations, ICLR ’17, 2017.
[4] Ryosuke Kojima, Shoichi Ishida, Masateru Ohta, Hiroaki Iwata, Teruki Honma, and Yasushi Okuno. kGCN: A graph-based deep learning framework for chemical structures. Journal of Cheminformatics, 12(1):32, May 2020.
[5] Qiang Yang, Yang Liu, Tianjian Chen, and Yongxin Tong. Federated Machine Learning: Concept and Applications. ACM Transactions on Intelligent Systems and Technology, 10(2):12:1–12:19, January 2019.
[6] Bolei Zhou, Aditya Khosla, Agata Lapedriza, Aude Oliva, and Antonio Torralba. Learning Deep Features for Discriminative Localization. In 2016 IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR), pages 2921–2929. IEEE Computer Society, June 2016.